ÁCIDO VALPROICO: un buen medicamento bajo el escrutinio de las redes sociales.

   En los últimos meses ha habido una serie de publicaciones que relacionan la toma de Ácido Valproico durante el embarazo con el desarrollo de cuadros autistas en los hijos de las madres que lo utilizaron.  Esta situación ha causado gran revuelo y se habla de procesos judiciales y otro tipo de acciones.

   El asunto se ha tornado preocupante y circula mucha desinformación en relación a este medicamento tan ampliamente utilizado y que aporta muchos beneficios a pacientes con diversos diagnósticos.  El tema fundamental acá es documentarnos adecuadamente, mantener comunicación con el médico que lo ha prescrito y utilizar el fármaco dentro de sus indicaciones (aunque algunas veces, discutiendo el riesgo-beneficio con el paciente, se utiliza off-label, es decir fuera de las indicaciones aprobadas).

Creo que la situación actual en relación a este medicamento deriva de algunas cuestiones muy concretas: falta de comunicación y uso en poblaciones de riesgo o fuera de indicación sin la debida discusión de los riesgos versus los beneficios.

Fotografía de Congerdesign en Pixabay

¿QUÉ ES EL ÁCIDO VALPROICO?

   El Ácido Valproico es un ácido graso ramificado sintetizado en 1882 por Burton, se utilizó como disolvente hasta el casual descubrimiento de su efecto antiepiléptico a inicios de los años 60’s (Targas-Yacubian, 2014) por Pierre Eymar que lo utilizaba como vehículo de otros fármacos que estaba utilizando.

   En el mercado se dispone de distintas moléculas:

  • Ácido Valproico
  • Valproato de sodio y divalproato de sodio
  • Valproato de magnesio

¿PARA QUÉ SE UTILIZA ESTE MEDICAMENTO?

   El título de esta sección es una pregunta que me formuló una persona Facebook.  La respuesta es muy sencilla: porque es útil, práctico, económico, accesible y con un perfil muy conocido.  

   Lo utilizamos en:

  • Epilepsia
  • Migraña
  • Trastorno bipolar
  • Conductas agresivas refractarias a tratamiento de modificación de conducta
  • Algunas ataxias episódicas
  • Demencia por VIH
  • Atrofia muscular espinal
  • Otros.

   En epilepsia es un fármaco muy versátil.  La tasa de respuesta es altísima en algunos cuadros como la Epilepsia Mioclónica Juvenil en la que hasta 90% de los pacientes logran control de sus crisis con dosis mínimas en muchos de los casos. 

   En las epilepsias generalizadas de la infancia y la niñez es un fármaco de primera línea, de hecho la primera opción de tratamiento con muy buena respuesta en la monoterapia en alto porcentaje de los casos. 

El Ácido Valproico suele ser uno de los medicamentos opción en muchas de las epilepsias refractarias en las que la politerapia es frecuente.

   A continuación listo las epilepsias y crisis epilépticas en las que la efectividad del Ácido Valproico ha sido demostrada y es experiencia clínica común en distintos ámbitos:

  • Epilepsia de ausencias de la niñez
  • Epilepsia de ausencias del adolescentes
  • Epilepsia con ausencias atípicas
  • Crisis tónico-clónico generalizadas
  • Epilepsias que presentan mioclonías y con crisis mioclónico-astáticas y crisis astáticas
  • Espasmos infantiles como parte del Síndrome de West
  • Epilepsias fotosensibles
  • Profilaxis de las crisis febriles cuando se decide tratarlas
  • Etc.

   En otros pacientes tiene limitaciones y puede usarse si la situación lo requiere.  Por ejemplo en pacientes con Síndrome de Angelman puede incrementar el temblor y la ataxia haciendo más difícil su control motor, esto lo ha hecho considerar en esta población otras opciones, sin embargo aún en ellos sigue siendo el fármaco más utilizado en el tratamiento de la epilepsia.

   En Epilepsia existen muchas razones que facilitan su uso:

  1. Efectividad
  2. Posibilidad de interacciones sinérgicas con otros fármacos (por ejemplo Lamotrigina)
  3. Versatilidad
  4. Disponibilidad de diversas presentaciones (acción corta y acción sostenida)
  5. Accesibilidad en el mercado, ampliamente distribuido
  6. Costo accesible incluso en países en vías de desarrollo.  Resulta un medicamento relativamente barato frente a todos los demás fármacos que usamos en el tratamiento de la epilepsia, excepto el Fenobarbital.

¿QUÉ PRECAUCIONES DEBEMOS TOMAR CON ESTE FÁRMACO?

   Es importante tomar algunas precauciones en su uso en ciertas poblaciones de riesgo:

  1. Mujeres en edad fértil
  2. Mujeres embarazadas
  3. Personas con enfermedad pancreática o historia de pancreatitis
  4. Personas con hepatopatías o antecedentes familiares de enfermedades hepáticas
  5. Personas con trastornos del metabolismo de la urea, del amonio y mitocondriopatías
  6. Pacientes con aminoacidopatías

¿PUEDE USARSE EN MUJERES EMBARAZADAS?

   Este es el asunto que nos ocupa en la actualidad.  Los medicamentos en el embarazo de clasifican en categoría de acuerdo al riesgo para el bebé que lleva en su vientre.   Se utilizan dos clasificaciones, la de la FDA y la de ACPM.

FDA: categorías A, B, C, D y X

ACPM: categorías A, B1, B2, B3, C, D y X.

Veamos la clasificación de ACPM, es muy parecida con la de FDA pero la categoría B la especifica un poco más.

Categoría A: Fármacos administrados a un gran número de mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil no han observado aumento probado de la frecuencia de malformaciones y otro efecto dañino directo o indirecto sobre el feto.

Categoría B1: fármacos administrados a un número limitado de mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil no se ha observado aumento de la frecuencia de malformaciones u otro efecto dañino directo o indirecto sobre el feto.  Estudios en animales no han evidenciado un incremento en la aparición de daño fetal.

Categoría B2: fármacos administrados a un número limitado de mujeres embarazadas y en edad fértil no han permitido observar el aumento de la frecuencia de malformaciones u otro efecto dañino directo o indirecto sobre el feto.  Estudios en animales son inadecuados o insuficiente pero los datos disponibles no han evidenciado un incremento en la aparición de daño fetal.

Categoría B3: fármacos administrados a un número limitado de mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil no han permitido observar el aumento de la frecuencia de malformaciones u otro defecto directo o indirecto sobre el feto.  Estudios en animales han evidenciado un incremento en la aparición de daño fetal pero el significado de estos datos es incierto en humanos.

Categoría C: fármacos que por su efecto farmacológico han causado o son sospechosos de causar efectos dañinos en el feto humano o neonato pero sin causar malformaciones.  Estos efectos pueden ser reversible.

Categoría D: fármacos que son sospechosos de causar un incremento en efectos adversos, malformaciones o daños irreversibles en el feto humano.

Categoría X: fármacos que debido al alto riesgo de daño permanente en el feto no deben utilizarse durante el embarazo o ante una posibilidad del mismo.

¿En qué categoría está el Ácido Valproico?  En la categoría D y X.   Es decir que sabemos su impacto en el bebé en gestación y la conveniencia de evitar su uso, incluso en mujeres en edad fértil con probabilidad de quedar embarazadas.

¿Por qué no se incluye el riesgo de autismo en los folletos de los fármacos?  Porque es un efecto nuevo, recientemente conocido.  Todos los fármacos siguen un proceso de investigación en fases, desde la I hasta la IV.   Cuando un fármaco entra en fase IV puede ser comercializado o distribuido a la población para los usos en los que fue aprobado por las distintas agencias reguladoras.   La fase IV es permanente, obliga a mantener una vigilancia constante sobre el fármaco y un registro de efectos adversos que permite retirarles en cualquier momento del mercado o hacer advertencias oportunas en relación a su uso, también esto permite descubrir otras aplicaciones del mismo.

¿Qué medidas se pueden tomar?   Es necesario observar algunas cuestiones generales en relación al Ácido Valproico y el embarazo.

  1. Evitar su uso en mujeres en edad fértil o usarlo solamente si no hay otra opción una vez discutida la situación con el paciente.
  2. Evitar su uso durante el embarazo excepto si no hay otra posibilidad y discutiendo la situación de riesgo con el paciente.
  3. En mujeres en edad fértil y con probabilidad de embarazo que utilizan Ácido Valproico es importante evitar el embarazo.

EFECTOS TERATOGÉNICOS DEL ÁCIDO VALPROICO.

   Desde inicios de los años 80’s, al poco tiempo de estar disponible el medicamento en el mercado, supimos del riesgo de su uso en embarazo.  Los primeros reportes se relacionado con anomalías del tubo neural y con el tiempo se sumaron otros efectos. 

   Se ha descrito también el síndrome fetal del valproato en el que pueden observarse distintas manifestaciones: hipoplasia de la cara, frente alta y ancha, pliegues epicánticos, cejas delgadas y arqueadas, nariz pequeña con puente nasal ancho, mayor espacio entre la nariz y el labio superior, labio inferior grueso, defectos cardíacos, labio y/o paladar hendido, criptorquidia, hipospadias, malformaciones en las extremidades, etc. (GARD).

  Se ha reportado también aumento de la prevalencia de TDAH en niños expuestos al Ácido Valproico intraútero.  Recientemente se relacionó con riesgo aumentado de Trastornos del Espectro del Autismo.

   Sin embargo es importante aclarar que muchos niños que han sido expuestos al Ácido Valproico durante su gestación, no presentan ninguna anomalía física o conductual.  Sin embargo el riesgo mencionado en los párrafos anteriores es el que hace clasificarle en las categorías D Y X para su uso en embarazo.

¿TIENEN ALGÚN RIESGO NUESTROS HIJOS CON AUTISMO U OTROS DIAGNÓSTICOS UTILIZANDO EL ÁCIDO VALPROICO?

   Como todo medicamento no está exento de efectos adversos.  Con los controles adecuados y siguiendo la prescripción es un medicamento que puede aportar muchos beneficios.  Es importante hacer algunos controles, esto puede discutirse con su médico a fin de determinar la periodicidad con los que se realizarán:

  • Control de peso
  • Estudios de laboratorio: recuento plaquetarios, transaminasas (pirúvica y oxalacética), hormonas tiroideas (T3, T4 y TSH), niveles séricos de amonio, niveles séricos de Ácido Valproico, entre otros.

BIBLIOGRAFÍA

Gallego U, M, Delgado-Tellez L, Campos Fernández M, Lorenzo Pinto A, Tutau Gómez F.  Actualización del uso de fármacos durante el embarazo: categorías de riesgo.  Farmacia Hospitalaria 2014; 38 (4): 364-378.

GARD.   Síndrome fetal del Valproato.  Genetic and Rare Diseases (GARD) information center.  Acceso 1 de junio del 2019 en https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13284/sindrome-fetal-del-valproato

Targas-Yacubian EM, Contreras-Caicedo G, Ríos-Pohl L.  Tratamiento Farmacológico de la Epilepsia.  ALADE, 2014.

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